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瘦素与慢性肾功能衰竭

发布日期:2016-08-11 11:52:08 【阅读次数:


  慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)是临床常见病,并发症多,预后差,病理生理紊乱机制复杂。营养不良、高血压、胰岛素抵抗等都是慢肾衰发展到一定阶段的常见并发症,严重影响患者生活质量和预后。其中营养不良还可进一步导致免疫功能低下和贫血,是影响尿毒症透析患者长期生存率的主要因素之一,而食欲低下导致营养摄入减少,可能是引起慢性肾衰营养不良的主要原因。胰岛素抵抗也可加重营养不良,在尿毒症高血压发病中亦起重要作用。目前的透析治疗对尿毒症营养不良、高血压等尿毒症常见病理生理紊乱的纠正效果不佳。可能是由于患者血清中还存在分子量较大、不能被常规透析疗法所清除的尿毒症毒素所致[1]。

  新近发现,脂肪组织可分泌一种称为“瘦素”(Leptin)的蛋白,分子量约16 000,具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用[2~4]。其在尿毒症患者的血清浓度明显升高[5]。提示Leptin可能在尿毒症营养不良、高血压及高糖血症中起重要作用。

  本文就Leptin的来源、表达的调节、结构、功能及其在尿毒症营养不良、高血压等常见并发症发病中的作用等方面作一简要综述。

  1 Leptin 表达的调节

  1994年,Zhang等[2]从肥胖小鼠中克隆到肥胖基因(obese gene,ob gene),其编码产物命名为Leptin。不久,小鼠、大鼠和人类的ob基因相继被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6号染色体,人ob基因位于7q31.3,二者均为单拷贝基因。ob基因在脊椎动物中具有高度保守性。在人和小鼠之间,其编码区核苷酸序列有84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子,基因跨度分别为18 kb和650 kb,分别转录3.5 kb和4.5 kb的mRNA。

  ob基因编码脂肪组织特异性mRNA,翻译成167个氨基酸的蛋白质,具有分泌蛋白的性质,其N端21个氨基酸为分泌信号肽,血液循环中的Leptin为146个氨基酸的多肽类激素,其活性部位为106~140个氨基酸残基。Leptin分子量约16 000,通过特异性受体及多重神经肽通路作用于中枢神经系统,抑制食欲,增加能量消耗,具有降低脂肪沉积的作用,在人类肥胖的发展过程中起拮抗和抑制的作用[3]。

  ob基因只在成熟的脂肪组织中表达,并且不同部位脂肪组织中的表达量各不相同。多数学者认为皮下脂肪较内脏脂肪的表达低,最高表达部位通常在附睾(男性)和肾周组织。而Masuzaki等[6]研究发现皮下脂肪组织ob mRNA 水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂肪组织高。其它组织如脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等均未发现有ob基因的表达[2]。

  人体内Leptin含量存在性别差异,在体重指数相同的情况下,女性Leptin水平高于男性,原因不明。年龄和种族则对Leptin影响不大。目前已建立RIA和ELISA等方法测定血Leptin浓度,正常人血浆水平为0~100 μg/L。Considine等[7]用RIA测定136例正常人(BMI<23 kg/m2),平均血清Leptin浓度为7.5 μg/L。研究发现,血清中的Leptin稳定性较好,且不受标本收集方法、标本溶血、高血脂及反复冻溶等变化的影响。甚至在20℃全血中,Leptin也能稳定保存48h以上。

  动物和人血Leptin水平具有明显的昼夜节律。午夜至早晨较高,中午至下午较低。肥胖、消瘦及合并糖尿病时这种节律仍存在。但Leptin脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律与性别、脂胖程度、胰岛素水平有一定关系[8]。

  ob基因的表达受多种因素的影响。目前认为,ob基因与神经内分泌之间组成一个闭合环路,Leptin作用于下丘脑、胰腺等处发挥功能,同时又受这些神经内分泌系统的负反馈调节。另外,Leptin对其自身的表达也有调节作用。研究发现,胰岛素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表达。有人认为,葡萄糖对ob基因的上调是急性调节,而胰岛素对ob基因的上调是慢性调节。胰岛素对Leptin的上调作用也可能通过间接作用,因为单独使用胰岛素不能上调完全分化的3T3-L1脂肪细胞的Leptin mRNA的表达。体内外实验均证实糖皮质激素可使ob基因表达增加,可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节有关。体外实验还发现,胞内cAMP水平升高可使Leptin表达降低。交感神经系统兴奋,注射去甲肾上腺素或特异性β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素等均可使脂肪组织ob mRNA 表达减少,血清Leptin水平快速下降。一些炎性因子如肿瘤坏死因子(TNF),白细胞介素1(IL-1)等以及大肠杆菌胞壁脂多糖(LPS)也有促进ob基因表达的作用。动物实验证实,寒冷可抑制ob基因的表达。下丘脑损伤时的小鼠、大鼠Leptin表达也增加,原因可能是其中枢靶组织破坏后对自身的反馈抑制解除所致。Leptin的表达还与动物种系有关。最近发现人类血Leptin水平与遗传因素有关[9]。

  2 Leptin 的生理作用

  Leptin由脂肪细胞合成后以内分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大脑脉络丛、下丘脑、肝、胰腺、肺及肾脏等部位的Leptin受体,从而发挥一系列效应。Leptin受体是一跨膜分子,包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域,其膜外部分具有Ⅰ型细胞因子受体的许多特性,尤其是与白介素-6受体,粒细胞刺激因子受体和白血病抑制因子受体的gp130信号传导成份相似,跨膜域为23个氨基酸。Leptin受体存在于动物许多组织,根据细胞内片段的长度和氨基酸组成不同,至少可分成六类。其中b类受体胞内区为304个氨基酸,71%的氨基酸与人类受体相同,主要分布在下丘脑,可能与Leptin信号传导有关[10]。

  Leptin的作用主要表现在对体脂及体重的调控,但其生物学功能是多方面的、复杂的。可分为下列几个方面:①抑制食欲、减少能量摄取。动物实验证实,Leptin可使小鼠进食明显减少,体重和体脂含量下降[11]。进一步研究发现,Leptin与下丘脑部位的受体发生结合后引起神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)合成分泌减少和黑色素细胞刺激激素(melano-cyte-stimulating hormone,MSH)分泌增加,进而引起食欲降低,能量消耗增加,性生殖功能改变等。②增加能量消耗。Leptin可作用于中枢,增加交感神经系统的活性,使大量贮存的能量转变成热能释放,产热增加[12]。③抑制脂肪合成。Leptin可直接抑制脂肪组织中脂类的合成。也有人认为Leptin的作用是促进脂肪细胞的成熟[12]。④对胰岛素的作用。胰岛素可促进Leptin的分泌,同时Leptin可反过来对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节[11]。Leptin尚可加重胰岛素抵抗[4],但也有相反意见。当胰岛素抵抗时,因血中胰岛素水平升高,可间接促使血Leptin水平升高[11]。⑤对肾脏作用。肾脏中存在Leptin受体,提示Leptin可直接对肾脏发挥调控作用。Leptin直接作用于肾小管,引起尿钠排泄增加及尿量增加[13]。⑥对血压的作用。长期给予Leptin,可使大鼠心率加快,血压升高[14]。⑦对性生殖功能的影响。Leptin可能作用于下丘脑-垂体-性腺轴,促进性成熟,并为受孕做准备。在人类,进入青春期前的少年,亦可观察到血Leptin浓度有一突然上升的高峰。⑧对免疫功能的影响。Leptin可逆转饥饿引起的免疫功能受限,给饥饿小鼠腹腔注射Leptin,可刺激CD4+T细胞的增生,促进Th1而抑制Th2细胞因子的生成。提示Leptin可逆转营养不良所致的免疫抑制状态[15]。⑨对内分泌的影响。Leptin可影响血中甲状腺激素、皮质酮、生长激素水平。B10对造血系统的影响。Leptin可能与促红细胞生成素协同作用,并刺激造血干细胞的增生,主动参与造血。这意味着在贫血或红细胞生成素不足时(如尿毒症),其它一些造血因子(例如Leptin)刺激造血的作用也许会代偿增强。

  3 Leptin 与慢性肾功能衰竭

  Leptin生物学功能的多样性,与许多疾病都有着千丝万缕的关系。

  3.1 CRF患者体内Leptin水平的变化 Leptin与慢性肾功能衰竭的关系也很密切。研究发现,大鼠血循环中的Leptin主要由肾脏排泄,人类30%由肾脏排出[16]。许多CRF患者,均合并高Leptin血症[5,17]。在儿童CRF患者中,情况亦是如此[18]。有人用RIA法测定了144例CRF患者的血清Leptin浓度,男女患者血Leptin水平分别为26.8±5.7和38.8±5.6 μg/L。明显高于正常人群(男性、女性正常者血Leptin水平分别为11.9±3.1和21.2±3.0 μg/L,P<0.001),且CRF患者体内浓度增高的Leptin仍以原形存在,并不降解[5]。

  研究发现,并非所有的CRF患者均伴有血Leptin水平的升高,25%的CRF患者,尤其是那些身体质量指数(BMI)<24 kg/m2的患者,血Leptin浓度常维持在正常水平[19]。原因尚不清楚,可能是由于这些患者的非肾脏组织,Leptin受体介导的Leptin清除功能代偿性增强所致。

  3.2 CRF患者体内Leptin水平变化的发生机制 CRF患者的高Leptin血症,其确切原因目前尚未完全阐明。一些资料显示,高Leptin血症与CRF时肾小球滤过率下降有关[16,17]。进一步研究发现,正常人肾脏的摄取量占全身血循环Leptin总量的12%,而在CRF患者,其肾脏Leptin摄取量几乎为零[17]。因而肾脏清除率下降可能是CRF患者高Leptin血症的主要原因。另一方面尿毒症对Leptin生成的影响及对Leptin非肾脏途经代谢的影响,可能也是CRF患者高Leptin血症的重要因素。调查发现,CRF患者接受肾移植术后,Leptin水平明显降低。此外,高胰岛素血症可能也是CRF时影响Leptin血浓度的因素。肾功能衰竭可引起外周组织对胰岛素敏感性的改变及高胰岛素血症,两者均可影响血Leptin水平[11]。尿毒症或非尿毒症患者,体内胰岛素水平均与Leptin浓度直接相关。慢性炎症刺激可能也是CRF时血Leptin水平升高的因素之一。

  有人发现,CRF接受透析治疗的患者,在纠正了体脂含量、年龄、性别等影响因素的差异后,腹透患者血Leptin水平要比血透患者血Leptin水平高得多[20]。进一步研究发现,血透对患者血Leptin浓度无影响,而腹透则可使其进一步升高[20]。因为常规血透不能清除Leptin[5,17],而腹透使患者糖负荷加重,胰岛素分泌增多,从而促进Leptin的分泌,使其血浓度进一步升高。另外,有人发现CRF患者,在接受人基因重组促红细胞生成素治疗后,血Leptin水平可明显下降,原因不明[21]。

  3.3 CRF患者体内Leptin水平升高对机体的影响 营养不良是CRF的重要并发症,并可加重免疫功能低下及贫血等,是影响尿毒症长期透析患者生存率的主要因素之一。而食欲低下引起的患者营养摄入减少,可能是导致CRF时营养不良的主要原因,透析治疗只能部分改善厌食症状,许多学者认为尿毒症毒素的潴留可能是引起CRF厌食的重要因素。Young[1]等发现在CRF透析患者中,血Leptin/体脂含量比值与患者蛋白质摄入量呈明显负相关。提示在CRF时,高Leptin血症引起食欲低下,可能是导致营养不良的重要因素。大量研究发现,CRF时血Leptin水平与患者身体脂肪含量呈正相关,而与血浆白蛋白、蛋白质分解率(PCR)呈负相关[20],但与瘦体(lean mass)含量无关。提示Leptin可能促使尿毒症患者的脂肪沉积而增加肌肉消耗,在营养不良发病中起重要作用。但也有人认为,在CRF患者,血Leptin水平与近期体重改变,血清白蛋白、PCR等无关[5,19]。Daschner[18]等认为虽然CRF患者的体脂百分比是其血Leptin水平的主要决定因素,但其血Leptin水平升高常伴有肾小球滤过率的下降,故他们推测CRF患者血Leptin水平升高是由于肾脏清除减少所致,由此引起的高Leptin血症,导致外周-中枢Leptin反馈通路的失调,在尿毒症时引起患者纳差、营养摄入不足,发生营养不良。Leptin还能通过激活交感神经系统来增加能量消耗。研究证实,CRF血透患者的能量消耗是增加的。由此可推测,尿毒症时,血Leptin水平升高还能通过引起或加重负氮平衡,从而促进营养不良的发生、发展。此外胰岛素抵抗可加重营养不良,而Leptin有可能加重胰岛素抵抗。提示高Leptin血症时可通过多种途径促使营养不良的发生、发展。

  胰岛素抵抗、高糖血症、高血压等也是尿毒症的重要并发症,而胰岛素抵抗不仅是原发性高血压的独立危险因素,其在尿毒症高血压发病中也起重要作用。研究发现,Leptin与胰岛素之间具有双向调节作用。胰岛素可促进Leptin的分泌,Leptin则反过来抑制胰岛素的分泌,并调节胰岛素的活性,拮抗肝脏中胰岛素的生物活性,加重胰岛素抵抗。而当胰岛素抵抗存在时,因血中胰岛素水平升高,可间接促使血Leptin水平升高[11]。故目前推测在尿毒症时,血清Leptin浓度异常升高,也与尿毒症时胰岛素抵抗关系密切,但有待进一步研究证实。尚有研究发现,长期给予Leptin,可使大鼠心率、血压上升,提示高Leptin血症可能加重高血压。但也有待进一步研究证实。尚有研究发现,Leptin还可影响免疫、生殖功能及造血系统,提示高Leptin血症可能还参与了尿毒症时其它一些病理生理紊乱,对此也需进一步深入研究。

  小结 Leptin是一种由肥胖基因控制,并由脂肪组织特异性分泌的分子量为16 000的蛋白质,正常时30%由肾脏排泄,主要作用是抑制食欲、增加能耗、与胰岛素相互作用等等。Leptin与许多疾病关系密切,CRF时血Leptin水平升高,可能与CRF营养不良、胰岛素抵抗、高血压、免疫功能受限、贫血等病理生理紊乱有关,但机制还不完全清楚,有待进一步深入研究。

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